V pátek schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) molekulárně cílené léčivo olaparib (Lynparza) pro léčbu některých pacientek s metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu. Úřad rovněž udělil povolení k uvedení na trh za účelem zjištění pacientů způsobilých pro užívání olaparibu: pacienti s dědičnou mutací BRCA1 nebo BRCA2 (BRCA1/2) spojenou s rakovinou.
Dříve nebyla schválena žádná molekulárně cílená léčiva pro léčbu HER2 negativního karcinomu prsu s dědičnou mutací BRCA1/2. U pacientek, jejichž onemocnění bylo také pozitivní na hormonální receptory, byla možnost endokrinní terapie. Nicméně chemoterapie byla jedinou možností léčby pro ty, u nichž nemoc probíhala bez přítomnosti hormonálního receptoru a byla určena jako triple negativní.
Podle National Cancer Institute se asi 5 až 10 procent všech karcinomů prsu diagnostikovaných ve Spojených státech přisuzuje zděděné mutaci BRCA1/2. Tyto mutace se rovněž podílejí asi na 15 procentech případů rakoviny vaječníků.
Klíčovou funkcí proteinů BRCA1 a BRCA2 je oprava poškozené DNA procesem, který se nazývá homologní rekombinace. Mutace BRCA1/2 spojené s rakovinou způsobují, že buňky jsou v tomto procesu nedostatečné, což vede k akumulaci genetických mutací a někdy i k rakovině.
Jak bylo uvedeno v předchozím příspěvku na tomto blogu, vědci zjistili, že buňky s mutací BRCA1/2 ve spojení s rakovinou se často při opravě DNA opírají o druhou cestu, nazývanou “cesta excizní reparace bází”. Zjistili také, že blokování funkce proteinů nazývaných poly ADP-ribóza polymerázy (PARP), které se podílejí na cestě excizní reparace bází, může způsobit, že buňky s mutacemi BRCA1/2 spojené s rakovinou zemřou.
Tyto objevy poskytly důvod pro testování inhibitorů PARP jako léčby pacientů s rakovinou nesoucích dědičné mutace BRCA1/2. Prvních klinických studií, které přinesly výsledky pro podporu schválení FDA, se účastnily pacientky s karcinomem vaječníků. Existují tři inhibitory PARP schválené pro léčbu některých žen, které mají karcinom vaječníků s dědičnou mutací BRCA1/2 – olaparib, rucaparib (Rubraca) a niraparib (Zejula). Rucaparib může být také použit k léčbě karcinomu vaječníků s mutací BRCA1/2 získanou v průběhu života pacientky a niraparib může být použit k léčbě karcinomů vaječníků pozitivních i negativních na mutací BRCA1/2.
Randomizovaná klinická studie OlympiAD fáze III je první klinickou studií hodnotící inhibitor PARP jako léčbu u pacientek s karcinomem prsu nesoucích dědičnou mutaci BRCA1/2, která poskytla výsledky podporující schválení u FDA. Výsledky studie, které byly zveřejněny loni v New England Journal of Medicine, prokázaly, že medián přežití bez progrese byl o 2,8 měsíce delší mezi 205 pacienty, kteří dostávali olaparib, ve srovnání s 97 pacienty, kteří dostávali chemoterapii podle volby svého lékaře – kapecitabin, eribulin nebo vinorelbin. Výsledky byly interpretovány jako o 42 % nižší riziko úmrtí nebo progrese onemocnění u těch, kteří užívali olaparib.
Výsledky klinické studie OlympiAD poskytly také základ pro udělení rozhodnutí o registraci pro zkoušku BRACAnalysis CDx pro použití jako pomůcky při identifikaci pacientů s karcinomem prsu s dědičnými mutacemi BRCA1/2 spojenými s rakovinou, kteří mohou mít nárok na olaparib.
Ostatní inhibitory PARP, včetně rucaparibu, niraparibu a zkoumaného léčebného přípravku s názvem talazoparib, jsou v klinických hodnoceních hodnoceny jako potenciální léčba u pacientek s karcinomem prsu nesoucích dědičnou mutaci BRCA1/2. Pokud budou výsledky těchto studií stejně pozitivní jako výsledky dosažené u olaparibu ve studii OlympiAD, je pravděpodobné, že v blízké budoucnosti uvidíme další molekulárně cílená léčiva schválená pro léčbu karcinomu prsu s pozitivní mutací BRCA1/2.
Navíc, jak bylo uvedeno v nedávném příspěvku na tomto blogu, předklinické studie prokázaly, že inhibitory PARP mohou být účinné proti karcinomu prsu se změnami jiných genů homologní rekombinace než BRCA1 a BRCA2. Klinické studie testující tuto hypotézu byly již zahájeny a my se můžeme těšit na jejich včasné výsledky.